AI otkriva nove antibiotike protiv otpornih bakterija

U studiji objavljenoj u časopisu Nature, istraživači su pokazali koji spojevi mogu ubiti Staphylococcus aureus (MRSA), bakteriju otpornu na meticilin. Spojevi također pokazuju vrlo nisku toksičnost prema ljudskim stanicama, što ih čini posebno dobrim kandidatima za lijekove.

Ključna inovacija nove studije je da su istraživači također mogli otkriti koje je vrste informacija model dubinskog učenja koristio za predviđanje svoje antibiotske moći. Ovo bi saznanje moglo pomoći istraživačima da dizajniraju dodatne lijekove koji bi mogli djelovati čak i bolje od onih identificiranih modelom.

"Uvid je bio da smo mogli vidjeti što su modeli naučili kako bi napravili svoja predviđanja da će određene molekule biti dobri antibiotici. Naš rad pruža okvir koji je vremenski učinkovit, resursno učinkovit i mehanički pronicljiv, sa stajališta kemijske strukture, na načine koje do sada nismo imali," kaže James Collins, profesor medicinskog inženjerstva i znanosti na MIT-ovom Institutu za medicinsko inženjerstvo i znanost (IMES) i Odjelu za biološko inženjerstvo.

MRSA, odnosno zlatni stafilokok otporan na meticilin, poznat i kao bolnička bakterija, zajednički je naziv za vrste zlatnog stafilokoka otporne na širok spektar antibiotika.

MRSA je razvila otpornost na antibiotike β-lactam, uključujući meticilin, dikloksacilin, nafcilin i oksacilin i svake godine inficira više od 80.000 ljudi samo u Sjedinjenim Državama, često uzrokuje infekcije kože ili upalu pluća. Teški slučajevi mogu dovesti do sepse, potencijalno smrtonosne infekcije krvotoka.

Tijekom proteklih nekoliko godina, Collins i njegovi kolege s MIT-ove klinike Abdul Latif Jameel za strojno učenje u zdravstvu (Jameel Clinic) počeli su koristiti duboko učenje kako bi pokušali pronaći nove antibiotike. Njihov rad je dao potencijalne lijekove protiv Acinetobacter baumannii, bakterije koja se također često nalazi u bolnicama, i mnogih drugih bakterija otpornih na lijekove.

Ovi spojevi identificirani su pomoću modela dubokog učenja koji mogu naučiti identificirati kemijske strukture koje su povezane s antimikrobnim djelovanjem. Ovi modeli zatim prosijavaju milijune drugih spojeva, generirajući predviđanja o onima koji bi mogli imati snažno antimikrobno djelovanje.

Ove vrste pretraživanja pokazale su se uspješnim, ali jedno ograničenje ovog pristupa je to što su modeli "crne kutije", što znači da ne postoji način da se sazna na kojim značajkama je model temeljio svoja predviđanja. Kada bi znanstvenici znali kako su modeli donosili svoja predviđanja, moglo bi im biti lakše identificirati ili dizajnirati dodatne antibiotike.

"Ono što smo namjeravali učiniti u ovoj studiji bilo je otvoriti crnu kutiju", kaže Felix Wong, postdoktorand na IMES-u i Broad Institutu MIT-a i Harvarda. "Ovi modeli sastoje se od vrlo velikog broja izračuna koji oponašaju neuronske veze, a nitko zapravo ne zna što se događa ispod haube."

Prvo su istraživači trenirali model dubokog učenja koristeći značajno proširene skupove podataka. Generirali su ove podatke za obuku testiranjem oko 39.000 spojeva na antibiotsku aktivnost protiv MRSA, a zatim su te podatke, plus informacije o kemijskim strukturama spojeva, unijeli u model.

"U osnovi možete predstaviti bilo koju molekulu kao kemijsku strukturu, a također možete reći modelu je li ta kemijska struktura antibakterijska ili nije", kaže Wong. "Model je uvježban na mnogim ovakvim primjerima. Ako mu zatim date bilo koju novu molekulu, novi raspored atoma i veza, to vam može reći vjerojatnost da se predviđa da će taj spoj biti antibakterijski."

Kako bi shvatili kako je model donosio svoja predviđanja, istraživači su prilagodili algoritam pretraživanja poznat kao Monte Carlo, koji je korišten kako bi drugi modeli dubinskog učenja, kao što je AlphaGo, bili razumljiviji. Ovaj algoritam pretraživanja omogućuje modelu da generira, ne samo procjenu antimikrobne aktivnosti svake molekule, već i predviđanje koje su podstrukture molekule vjerojatno odgovorne za tu aktivnost.

Kako bi dodatno suzili skup kandidata za lijekove, istraživači su istrenirali tri dodatna modela dubokog učenja kako bi predvidjeli jesu li spojevi toksični za tri različite vrste ljudskih stanica. Kombinirajući ove informacije s predviđanjima antimikrobne aktivnosti, istraživači su otkrili spojeve koji mogu ubiti mikrobe uz minimalne štetne učinke na ljudsko tijelo.

Koristeći ovu zbirku modela, istraživači su pregledali oko 12 milijuna spojeva, od kojih su svi komercijalno dostupni. Iz ove zbirke, modeli su identificirali spojeve iz pet različitih klasa, na temelju kemijskih podstruktura unutar molekula, za koje se predviđa da će biti aktivni protiv MRSA.

Istraživači su skupili oko 280 spojeva i testirali ih protiv MRSA-e uzgojene u laboratorijskoj posudi, što im je omogućilo da identificiraju dva, iz iste klase, koja su se činila vrlo obećavajućim kandidatima za antibiotike. U testovima na dva mišja modela, jednom MRSA kožne infekcije i jednom MRSA sustavne infekcije, svaki od tih spojeva smanjio je MRSA populaciju za faktor 10.

Eksperimenti su otkrili da se čini da spojevi ubijaju bakterije ometajući njihovu sposobnost održavanja elektrokemijskog gradijenta kroz stanične membrane. Ovaj gradijent je potreban za mnoge kritične stanične funkcije, uključujući sposobnost proizvodnje ATP-a (molekule koje stanice koriste za pohranu energije). Kandidat za antibiotik koji je Collinsov laboratorij otkrio 2020., halicin, čini se da djeluje sličnim mehanizmom, ali je specifičan za Gram-negativne bakterije (bakterije s tankim staničnom stijenkom). MRSA je Gram-pozitivna bakterija, debljih staničnih stijenki.

"Imamo prilično jake dokaze da je ova nova strukturna klasa aktivna protiv Gram-pozitivnih patogena selektivnim raspršivanjem pokretačke sile protona u bakterijama", kaže Wong. "Molekule napadaju bakterijske stanične membrane selektivno, na način da ne uzrokuju značajna oštećenja ljudskih staničnih membrana. Naš značajno prošireni pristup dubokog učenja omogućio nam je predviđanje ove nove strukturne klase antibiotika i omogućio otkriće da nije toksičan za ljudske stanice.”

Istraživači su svoja otkrića podijelili s Phare Bio, neprofitnom organizacijom koju su pokrenuli Collins i drugi kao dio projekta Antibiotics-AI. Neprofitna organizacija sada planira napraviti detaljniju analizu kemijskih svojstava i potencijalne kliničke upotrebe ovih spojeva. U međuvremenu, Collinsov laboratorij radi na dizajniranju dodatnih kandidata za lijekove na temelju otkrića nove studije, kao i na korištenju modela za traženje spojeva koji mogu ubiti druge vrste bakterija.