Stvoren miš sa 100 posto ljudskim imunološkim sustavom

Proboj u biomedicinskim istraživanjima obećava novi uvid u razvoj imunoterapije i modeliranje bolesti. Znanstvenici sa Zdravstveno-znanstvenog centra Sveučilišta Texas u San Antoniju stvorili su humanizirani model miša s ljudskim imunološkim sustavom i crijevnim mikrobiomom sličnim ljudskom koji je sposoban pokrenuti specifične reakcije antitijelima. 

Znanstvenike je predvodio dr. Paolo Casali s Odsjeka za mikrobiologiju, imunologiju i molekularnu genetiku na Medicinskom fakultetu.

Cilj višegodišnjeg projekta, bio je prevladati ograničenja trenutno dostupnih in vivo ljudskih modela stvaranjem humaniziranog miša s potpuno razvijenim i funkcionalnim ljudskim imunološkim sustavom. 

Miševi se naširoko koriste u biološkim i biomedicinskim istraživanjima jer su mali, laki za rukovanje, dijele mnoge imunološke elemente i biološka svojstva s ljudima te se lako genetski modificiraju. Međutim, mnogi od više od 1600 mišjih gena imunološkog odgovora nisu u skladu sa svojim ljudskim ekvivalentima, što dovodi do razlika ili nedostataka miševa kao prediktora ljudskog imunološkog odgovora. Zbog toga je dostupnost "humaniziranog" modela miša koji vjerno reproducira ljudske imunološke odgovore postala visoki prioritet. 

Casalijev tim započeo je ubrizgavanjem imunodeficijentnih NSG W41 mutantnih miševa intrakardijalno (lijeva klijetka) s ljudskim matičnim stanicama koje su pročistili iz krvi pupkovine.

Nekoliko tjedana, nakon što je transplantat uspostavljen, miševi se hormonski kondicioniraju s 17b-estradiolom (E2), najsnažnijim i najzastupljenijim oblikom estrogena u tijelu. Hormonsko kondicioniranje estrogenom potaknuto je prethodnim istraživanjem Casalija i drugih koji su sugerirali da estrogen potiče preživljavanje ljudskih matičnih stanica, pojačava diferencijaciju B limfocita i proizvodnju antitijela na viruse i bakterije. 

Dobiveni humanizirani miševi, nazvani TruHuX, posjeduju potpuno razvijen i potpuno funkcionalan ljudski imunološki sustav, uključujući limfne čvorove, germinativne centre, ljudske epitelne stanice timusa, ljudske T i B limfocite, memorijske B limfocite, a plazma stanice stvaraju visoko specifična antitijela i autoantitijela identična onima kod ljudi. 

TruHuX miševi razvijaju zrele odgovore neutralizirajućih protutijela na Salmonella Typhimurium i SARS-CoV-2 virus Spike S1 RBD nakon cijepljenja Salmonella flagellinom odnosno Pfizerovim COVID-19 mRNA cjepivom. 

TruHuX miševi također mogu razviti potpunu autoimunost na sistemski lupus nakon injekcije pristana, ulja koje izaziva upalnu reakciju. 

Casali je rekao da otkriće TruHuX miša otvara mogućnosti za eksperimentiranje na ljudima in vivo, za razvoj imunoterapeutika kao što su inhibitori kontrolnih točaka raka, razvoj ljudskih bakterijskih i virusnih cjepiva, kao i modeliranje mnogih ljudskih bolesti. Također se nada da bi novi pristup mogao učiniti zastarjelim korištenje neljudskih primata za imunološka i mikrobiološka biomedicinska istraživanja. 

S TruHuX modelom, laboratorij Casali sada istražuje in vivo ljudski imunološki odgovor na SARS-CoV-2 (COVID-19) na sistemskoj i lokalnoj razini, te B limfocite ljudske memorije, ovisnost o nuklearnom receptoru RORα za njihovu generaciju i događaje koji dovode do RORα ekspresije i disregulacije. 

Također istražuje epigenetske čimbenike i mehanizme koji posreduju u stvaranju ljudskih plazma stanica, staničnih tvornica koje stvaraju antitijela, doslovno tisuće u sekundi, na bakterije, viruse ili stanice raka. 

Znanstveni rad objavljen u časopisu Nature Immunology možete pronaći na ovoj poveznici.