Novi pristup cjepivu protiv budućih pandemija

Novo eksperimentalno cjepivo koje su razvili istraživači s MIT-a i Caltecha moglo bi ponuditi zaštitu od novonastalih varijanti SARS-CoV-2, kao i srodnih koronavirusa, poznatih kao sarbekovirusi, koji bi se mogli prenijeti sa životinja na ljude.

Osim SARS-CoV-2, virusa koji uzrokuje COVID-19, sarbekovirusi uključuju virus koji je doveo do izbijanja izvornog SARS-a početkom 2000-ih. Sarbekovirusi koji trenutno cirkuliraju u šišmišima i drugim sisavcima također mogu imati potencijal širenja na ljude u budućnosti.

Pričvršćivanjem do osam različitih verzija proteina koji vežu receptore sarbekovirusa (RBD-ove) na nanočestice, istraživači su stvorili cjepivo koje stvara antitijela koja prepoznaju regije RBD-ova koji imaju tendenciju da ostanu nepromijenjeni u svim sojevima virusa. To znatno otežava razvoj virusa kako bi pobjegli od antitijela izazvanih cjepivom.

RBD-ovi sadrže neke regije koje su varijabilne i mogu lako mutirati kako bi izbjegle antitijela. Većina antitijela koja generiraju mRNA cjepiva protiv COVID-19 ciljaju na te varijabilne regije jer su lakše dostupne. To je jedan od razloga zašto se mRNA cjepiva moraju ažurirati kako bi išla u korak s pojavom novih sojeva.

Kad bi istraživači mogli stvoriti cjepivo koje stimulira proizvodnju protutijela koja ciljaju RBD regije koje se ne mogu lako promijeniti i dijele se među sojevima virusa, moglo bi ponuditi širu zaštitu protiv raznih sarbekovirusa.

Takvo cjepivo moralo bi stimulirati B stanice koje imaju receptore (koji zatim postaju protutijela) koji ciljaju na te zajedničke, ili "očuvane" regije. Kada B stanice koje cirkuliraju u tijelu naiđu na cjepivo ili drugi antigen, njihovi B stanični receptori, od kojih svaki ima dvije "ruke", učinkovitije se aktiviraju ako su dvije kopije antigena dostupne za vezanje na svaku ruku. Očuvane regije obično su manje dostupne receptorima B stanica, pa ako cjepivo od nanočestica predstavlja samo jednu vrstu RBD-a, najvjerojatnije će se aktivirati B stanice s receptorima koji se vežu na pristupačnije varijabilne regije.

Kako bi to prevladali, istraživači s Caltecha dizajnirali su cjepivo od nanočestica koje uključuje 60 kopija RBD-ova iz osam različitih povezanih sarbekovirusa, koji imaju različite varijabilne regije, ali slične očuvane regije. Budući da je osam različitih RBD-ova prikazano na svakoj nanočestici, malo je vjerojatno da će dva identična RBD-a završiti jedan pored drugog. Stoga, kada se receptor B stanice susretne s imunogenom nanočestica, veća je vjerojatnost da će se B stanica aktivirati ako njen receptor može prepoznati očuvane regije RBD-a.

U studijama provedenim na životinjama, istraživači su pokazali da je ovo cjepivo, poznato kao mozaik-8, proizvelo snažne odgovore protutijela protiv različitih sojeva SARS-CoV-2 i drugih sarbekovirusa.

Istraživači s Caltecha udružili su se s laboratorijem na MIT-u kako bi slijedili računalne strategije koje bi im mogle omogućiti identificiranje kombinacija RBD-a koje bi generirale još bolje odgovore antitijela protiv šireg spektra sarbekovirusa.

Istraživači s MIT-a slijedili su dvije različite strategije, veliki računalni pregled mnogih mogućih mutacija RBD-a SARS-CoV-2 i analizu prirodno nastalih RBD proteina iz zoonotskih sarbekovirusa.

Za prvi pristup, istraživači su započeli s izvornim sojem SARS-CoV-2 i generirali sekvence od oko 800.000 kandidata za RBD praveći supstitucije na mjestima za koja je poznato da utječu na vezanje protutijela na varijabilne dijelove RBD-a. Zatim su pregledali te kandidate na njihovu stabilnost i topljivost, kako bi bili sigurni da mogu izdržati vezivanje za nanočestice i ubrizgavanje kao cjepivo.

Od preostalih kandidata, istraživači su odabrali 10 na temelju toga koliko su različite bile njihove varijabilne regije. Zatim su ih upotrijebili za stvaranje mozaičnih nanočestica obloženih s dva ili pet različitih RBD proteina (mosaic-2 COM i mosaic-5 COM).

U svom drugom pristupu, umjesto mutacije RBD sekvenci, istraživači su odabrali sedam prirodnih RBD proteina, koristeći računalne tehnike za odabir RBD-ova koji su bili različiti jedni od drugih u regijama koje su varijabilne, ali su zadržali svoje očuvane regije. Iskoristili su ih za stvaranje drugog cjepiva, mozaik-7 COM.

Nakon što su istraživači proizveli RBD nanočestice, svaku su procijenili na miševima. Nakon što je svaki miš primio tri doze jednog od cjepiva, istraživači su analizirali koliko su se dobro nastala antitijela vezala i neutralizirala sedam varijanti SARS-CoV-2 i četiri druga sarbekovirusa.

Također su usporedili cjepiva s mozaičnim nanočesticama s nanočesticama sa prikazanom samo jednom vrstom RBD-a i s izvornom česticom mozaik-8 iz njihovih studija 2021., 2022. i 2024. godine. Otkrili su da su mosaic-2 COM i mosaic-5 COM nadmašili oba ta cjepiva, a mosaic-7 COM je pokazao najbolje odgovore od svih. Mosaic-7 COM izazvao je antitijela koja su se vezala na većinu testiranih virusa, a ta su antitijela također bila u stanju spriječiti viruse da uđu u stanice.

Istraživači su vidjeli slične rezultate kada su testirali nova cjepiva na miševima koji su prethodno cijepljeni dvovalentnim mRNA cjepivom protiv COVID-19.

Istraživači sada planiraju raditi na redizajniranju cjepiva kako bi se mogla isporučivati ​​kao mRNA, što bi im olakšalo proizvodnju.

Istraživanje objavljeno u časopisu Cell možete pronaći na ovoj poveznici.